El juego transcurre en un futuro distópico en el año 2052. El jugador asume el papel de J.C. Denton, agente de la Coalición Antiterrorista de las Naciones Unidas (UNATCO por sus siglas en inglés), cuyo cuartel se ubica en Ellis Island, Nueva York, EE.UU. J.C. y su hermano Paul Denton son los primeros de una nueva generación de operativos cuyas habilidades han sido aumentadas a niveles superhumanos de eficiencia valiéndose de infusiones de nanotecnología.

J.C. tiene por objetivo inicial infiltrarse en territorio tomado por un grupo terrorista conocido como la Fuerza Secesionista Nacional (NSF) a fin de recuperar un cargamento robado de Ambrosía, el único paliativo conocido para la incurable "muerte gris". J.C. recupera el cargamento, pero la misión ha hecho mella en sus convicciones, haciéndolo cuestionarse sobre las sugerencias inconexas de los jerarcas de la NSF, y la existencia de una cura que se mantiene en secreto para perpetuar un estado de emergencia que permita el ascenso de ciertos personajes en puestos clave.

Las dudas se disipan cuando el mismo Paul Denton resulta ser un agente encubierto de la NSF y proporciona a J.C. la pruebas de que el director de la UNATCO recibe ciertas compensaciones '"extraordinarias". Numerosos acontecimientos reveladores siguen al cambio de bando de J.C., que se convierte en fugitivo. En consecuencia, UNATCO activa un mandato remoto que hace los nano-implantes se vuelvan en su contra: tiene las horas contadas.